ASCENT-04/KEYNOTE-D19 - Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab en TNBC

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Contexto y Objetivo

Desafío clínico: El TNBC metastásico es un subtipo agresivo con pronóstico desfavorable. Aunque la quimioterapia + pembrolizumab es estándar en primera línea para PD-L1+, existe una necesidad urgente de mejorar los resultados.

Objetivo primario: Evaluar si una combinación libre de quimioterapia tradicional, usando el ADC sacituzumab govitecan junto con pembrolizumab, mejora la PFS comparado con el estándar de quimioterapia + pembrolizumab.

Mecanismo de acción:

Esta estrategia combina la citotoxicidad dirigida del ADC (Sacituzumab Govitecan) contra células que expresan Trop-2, con la reactivación del sistema inmune mediada por Pembrolizumab (anti-PD-1), buscando un efecto sinérgico superior a la quimioterapia convencional.

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Diseño del Estudio

Metodología: Ensayo fase 3, abierto y aleatorizado, realizado en 186 centros de 28 países, incluyendo pacientes con TNBC localmente avanzado irresecable o metastásico.

Fase 3 Aleatorizado 1:1 Abierto Multicéntrico 1ª Línea

Características Basales:

Bien equilibradas. Mediana de edad 54-55 años. 34% metástasis de novo. 25-26% con metástasis hepáticas. ~52% había recibido taxanos previos (en contexto neoadyuvante/adyuvante).

Revisión:

El objetivo primario (PFS) fue evaluado mediante revisión central independiente ciega (BICR) para garantizar la objetividad.

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Población del Estudio

Perfil del paciente: Pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado que expresan PD-L1 y no han recibido tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada.

✅ Inclusión Clave

• TNBC histológicamente confirmado
• Enfermedad avanzada irresecable/metastásica
• Sin terapia sistémica previa para avanzado
• PD-L1 positivo (CPS ≥10)
• Intervalo libre de recurrencia >6 meses

❌ Exclusión Clave

• Enfermedad autoinmune activa
• Uso de inmunosupresores sistémicos
• Neuropatía periférica grado >1

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Esquema de Tratamiento

Comparación directa: Una estrategia basada en ADC (Sacituzumab Govitecan) versus el estándar de cuidado basado en quimioterapia, ambos combinados con inmunoterapia.

EXPERIMENTAL (N=221)

SG + Pembrolizumab

🟣

Sacituzumab Govitecan

10 mg/kg IV
Días 1 y 8 (ciclos 21 días)

🛡️

Pembrolizumab

200 mg IV
Día 1 (ciclos 21 días)

CONTROL (N=222)

Quimio + Pembrolizumab

💉

Quimioterapia (Elección médico)

Paclitaxel, Nab-paclitaxel o
Gemcitabina/Carboplatino

🛡️

Pembrolizumab

200 mg IV
Día 1 (ciclos 21 días)

Duración:

El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o decisión del paciente/médico.

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📊 Resultados Principales

Éxito del estudio: Se cumplió el objetivo primario. La combinación de Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la Supervivencia Libre de Progresión (PFS).

11.2

Mediana PFS (meses)

SG + Pembrolizumab

7.8

Mediana PFS (meses)

Quimio + Pembrolizumab

0.65

Hazard Ratio

IC 95%: 0.51–0.84; p<0.001

Supervivencia Libre de Progresión (PFS) - Revisión Central (BICR)

SG + Pembrolizumab

Quimio + Pembrolizumab

📋 Resultados Secundarios y Respuesta

Endpoint	SG + Pembrolizumab	Quimio + Pembrolizumab	Diferencia / HR
PFS Mediana (Primario)	11.2 meses	7.8 meses	HR 0.65 (p<0.001)
Tasa de Respuesta (ORR)	60%	53%	+7%
Respuesta Completa (CR)	13%	8%	+5%
Duración de Respuesta (DoR)	16.5 meses	9.2 meses	+7.3 meses
Supervivencia Global (OS)*	NR	NR	Inmaduro (26% eventos)

*Datos de OS inmaduros al momento del análisis. NR = No Alcanzado.

⚠️ Perfil de Seguridad

Perfil consistente: Los eventos adversos fueron consistentes con los perfiles conocidos de los fármacos individuales. Destaca una tasa de discontinuación significativamente menor en el brazo experimental.

12%

Discontinuación

SG + Pembrolizumab

31%

Discontinuación

Quimio + Pembrolizumab

Eventos Adversos Más Frecuentes (Cualquier Grado - Brazo Experimental)

1. Diarrea

70%

2. Náuseas

68%

3. Neutropenia

63% (total)

Eventos Grado ≥3:

Ocurrieron en el 71% de los pacientes con SG + Pembrolizumab vs 70% con Quimio + Pembrolizumab, mostrando una incidencia similar de toxicidad severa global, pero con mejor tolerabilidad a largo plazo (menor abandono).

🎯 Conclusión e Impacto

El estudio ASCENT-04/KEYNOTE-D19 establece un nuevo hito en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo avanzado PD-L1 positivo. La combinación de Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab demostró superioridad frente al estándar actual.

Impacto Clínico: Una reducción del 35% en el riesgo de progresión y una duración de respuesta casi duplicada (16.5 vs 9.2 meses) sugieren que esta combinación libre de quimioterapia tradicional ofrece un control de la enfermedad más sostenido y mejor tolerado.

🌟

Mensaje Clave: Esta combinación emerge como una opción terapéutica prometedora y potencialmente transformadora para primera línea en TNBC PD-L1+, abordando una necesidad médica urgente con un régimen que maximiza la eficacia y minimiza la discontinuación por toxicidad.